Lewis Trondheim wird am 11. Dezember 1964 in Fontainebleau (Frankreich) geboren.
Da Trondheim seine gesamte Kindheit hindurch Opfer blöder Wortspiele war, legt er sich ein Pseudonym zu:
“Als Nachnamen wollte ich einen Städtenamen, aber Lewis Bordeaux oder Lewis Toulouse klang nicht so gut. Da fiel mir diese Stadt ein, Trondheim… Vielleicht veröffentliche ich irgendwann ein Album unter meinem richtigen Namen, um unerkannt zu bleiben.”
Über seine ereignislosen Kinderjahre sagt er im nachhinein lediglich:
“Ich habe mich wie Gemüse gefühlt. Und Gemüse macht normalerweise nicht besonders viel. Ich wusste nicht, was ich mit mir anfangen sollte.”
Nach dem Abitur dient Trondheim ein Jahr lang bei der französischen Armee in Deutschland und lässt sich daraufhin drei Jahre lang an einer Werbefachschule ausbilden.
Nach einem kurzen Ausflug in der Fanzine Welt (u. a. beim Magazin ACCI H3319) wird er Mitbegründer des Verlages l’Association im Jahr 1990 neben den Zeichnern Jean-Christophe Menu, Killoffer, Stanislas, Mattt Konture und David B.. Im selben Jahr veröffentlicht Lézard seinen ersten Comic, Psychanalyse. Seine weiteren Arbeiten sind Moins d’un quart de seconde pour vivre für l’Association und mehrere kleine Bücher für die Patte de Mouche Collection. 1992 bringt l’Association Trondheims Album Lapinot et les Carottes de Patagonie heraus, das auf 500 Seiten den Beginn seiner berühmtesten Figur einläutet: eine Kaninchen-ähnliche Kreatur, die in den Anfängen als Parodie auf Lapot von Jean-Christophe Menu konzipiert war. Da er unbedingt seine Geschichten selbst zeichnen will, sein Talent aber nach eigenem Bekunden nicht einmal für Knollennasen reiche, stellt Lapinot eine optimale Lösung für dieses Problem dar. Die Lapinot-Serie bewegt sich frei zwischen den verschiedenen Genres wie Science-Fiction, Fantasy und philosophischer Weltanschauung. Im nächsten Lapinot-Album, Slaloms (1993), entwickelt Trondheim seine eigene Erzählweise weiter. In den folgenden Jahren teilt er seine Zeit zwischen experimentierfreudigeren Arbeiten in Schwarz und Weiß, die in der Regel von l’Association veröffentlicht werden, und der eher traditionellen Serie Les Formidables Aventures de Lapinotauf.
Er hat zudem für die Verlage Cornélius (Approximate Continuum Comics, 1993-1994, dt. bei Reprodukt), Rackham (Gare centrale, 1994), Autrement (Promenade, 1996) sowie für die Zeitschriften Psikopat, Lapin und Spirou gearbeitet. Die umfangreichen autobiografischen Approximate Continuum Comics, die von Trondheims Alltag in Paris berichten, gelten als anspruchsvollste Arbeit des Zeichners, die im Jahr 2000 beim Comic-Salon Erlangen mit dem Max-und-Moritz-Preis für das Beste Album in der Kategorie Import ausgezeichnet wird.
Trondheim veröffentlicht auch zwei seiner Werke beim renommierten Verlag Seuil. Der erste Band kommt 1994 mit dem Titel Mildiou heraus und erzählt eine Lapinot-Geschichte, die im Mittelalter spielt. Der zweite Band folgt ein Jahr später mit dem Titel La Mouche (dt. Die Fliege bei Reprodukt), einem wortlosen Comic, der die Welt aus dem Blickwinkel einer Fliege heraus zeigt. Von dieser Figur wird kurz darauf eine Zeichentrick-Verfilmung produziert. Seine fortwährende Zusammenarbeit mit l’Association bringt 1997 das Album Le pays des trois sourires hervor, wohingegen die Lapinot-Serie seit 1995 bei Dargaud fortgesetzt wird.
Mit Joann Sfar beginnt Trondheim im Jahr 1998 die Donjon-Serie, die einen Hype in der Comic-Welt hervorruft. Diese Serie handelt von einem fiktiven Reich und wird durch mehrere Nebenserien bereichert. Trondheim und Sfar sind bei der Hauptserie sowohl für das Szenario als auch die Zeichnungen zuständig, wohingegen bei den Spin-offs befreundete Künstler beim Zeichnen mithelfen. Insgesamt sollen ganze 300 Titel erscheinen. Christophe Blain erstellt die Donjon Potron-Minet-Nebenserie, die 100 Jahre vor dem Haupttitel Donjon Zénith liegt. Die Donjon Crépuscule-Nebenserie wird von Sfar selber gezeichnet und liegt in der Zukunft. Diese beiden Nebenserien starten schon ein Jahr nach der Hauptserie. Im Jahr 2000 kommt eine weitere Nebenserie hinzu: Donjon Parade spielt genau zwischen den ersten beiden Zénith-Geschichten und wird von Manu Larcenet gezeichnet. 2001 startet die letzte Nebenserie, Donjon Monsters, in der Geschichten über die zahlreichen Nebenfiguren erzählt werden. Diese Alben werden von verschiedenen Künstlern, wie Menu, Mazan und Andreas, erschaffen. Sämtliche zum Donjon–Universum gehörende Reihen werden heute auf deutsch von Reprodukt veröffentlicht.
Donjon wird im Original genauso von Delcourt verlegt wie Monstrueux ab 1999 und Kaput & Zösky ab 2002. Lewis Trondheim ist auch ein vielseitiger Texter und arbeitet seit dem Jahr 2000 für andere Künstler, wie Thierry Robin (Petit Père Noël), Manu Larcenet (Les cosmonautes du futur), Fabrice Parme (Venezia, Kaput & Zösky) und José Parrondo (Allez raconte).
2004 gibt Lewis Trondheim überraschend bekannt, für ein Jahr mit dem Zeichnen von Comics aufhören zu wollen, um sich ganz auf das Erstellen von Texten für andere Künstler zu konzentrieren. In diesem Jahr erscheint daher nur der Band A.L.I.E.E.N., in dessen Vorwort Trondheim angibt, nicht selbst gezeichnet zu haben.
Im Sommer 2004 beginnt eine neue Phase in seiner Karriere. Für die Collection Shampooing von Delcourt erscheinen einige seiner neuesten Abenteuer, darunter Mister I (2005), Les Petits riens de Lewis Trondheim (ab 2006), OVNI (2006) mit Zeichnungen von Fabrice Parme und Île Bourbon 1730 (2007) mit einem Co-Szenario von Appollo.
Trondheim wird im Juni 2005 in den Rang eines Chevalier des Ordre des Arts et des Lettres erhoben. 2006 wird er zudem mit dem Grand Prix de la Ville d’Angoulême für sein gesamtes bisheriges Werk ausgezeichnet. Lewis Trondheim gilt als der große Erneuerer des französischen Comics, wobei er 2007 als Präsident des Festival de la Bande Dessinée Angoulême seinen bislang größten Erfolg feiern darf.
Im Jahr 2010 erscheint bei Dupuis der Band Spirou et Fantasio: Panique en Atlantique. Dieser wird auf deutsch bei Carlsen unter dem Titel Spirou und Fantasio: Panik im Atlantik herausgebracht und erzählt in einer in sich abgeschlossenen Geschichte ein einzigartiges Spirou-Abenteuer auf einem Schiff im Atlantik. Die Zeichnungen stammen wieder einmal von Fabrice Parme.
Lewis Trondheim zählt bis heute zu den produktivsten Autoren seiner Generation und hat es geschafft, mehr als 35 Comics in einer Dekade zu veröffentlichen. Er lebt derzeit mit seiner Familie in Montpellier (Frankreich).